Recherche en Cours pour le Type C:

Thérapie génique:
Le projet de thérapie génique consiste à l’administration intracérébrale de vecteurs viraux codant pour la acétyl CoA: α-glucosaminide N-acétyltransférase. (HGSNAT), permettant ainsi le corps va produire l’enzyme manquante.

Chaperons our MPSIIIC:

Les patients avec des mutations génétiques qui entraînent une certaine activité biologique résiduelle (mutations ‘missense’), peuvent bénéficier d’une thérapie avec chaperons, molécules qui se lient à l’enzyme lysosomale (qui ne fonctionne pas) et peut récupérer sa activité et dégrader le substrat accumulé (dans ce cas héparane sulfate).

Correction des mutations ‘’épissage’’et ‘’non-sens’’
Projet pour la correction de mutations génétiques d’épissage et non-sens, dont certains causent MPS IIIC, pour ainsi faire possible la production de l’enzyme manquante.
Dr Daniel Grinberg et le Dr Lluïsa Vilageliu, Université de Barcelone, en Espagne, en collaboration avec le groupe de recherche de Porto, au Portugal, Centre de Génétique Médicale Jacinto Magalhães.

Thérapie de réduction de substrat:
L’objectif de cette thérapie est de réduire le substrat accumulé (sulfate d’héparane), inhibant sa production.
Récemment, il a été démontré que des doses élevées de ‘génistéine aglycone’ dans les souris MPSIIIB, réduites significativement l’accumulation lysosomale de sulfate d’héparane, ainsi que l’inflammation du cerveau, ce qui entraîne une amélioration du comportement, résultant dans un retard de la progression de la maladie. L’essai clinique va commencer bientôt au Royaume-Uni.
Dr Brian Bigger, de l’Université de Manchester, Royaume-Uni – ‘Genistein Improves Neuropathology and Corrects Behaviour in a Mouse Model of Neurodegenerative Metabolic Disease’

 

Recherche Préclinique Réalisé par le Consortium HANDS

Treating Neuropathology in Lysosomal Storage Disease
(Traitement de la neuropathologie dans les maladies de surcharge lysosomale)

Chercheur principal: Alessandro Fraldi, Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM – Italie)

La ligne de recherche de Fraldi, vise le plan de nouvelles approches thérapeutiques, minimalement invasives pour le traitement de la neuropathologie des maladies lysosomales.

Plusieurs maladies lysosomales sont causées par une carence de protéines solubles (hydrolases) qui peuvent être produites avec différents taux de rendement. Une approche qui se développe dans ce laboratoire, est la modification des protéines, afin d’accroître sa sécrétion dans le foie, ainsi que permettre l’arrivée au cerveau , après administration intraveineuse de la protéine modifiée, ou par un vecteur viral contenant le gène de la protéine modifiée. Ils sont utilisées différents modèles animaux (souris), avec différents mucopolysaccharidoses (MPS), afin de tester la faisabilité et l’efficacité de cette stratégie thérapeutique.

Un sous-ensemble des maladies lysosomales sont causés par des carences en protéines spécifiques de la membrane lysosomale, comme le cas de Sanfilippo de type C. Ces protéines ne sont pas solubles, de sorte qu’ils sont un véritable défi. Dans ce projet sont également développés nouveaux vecteurs de nanoparticules qui peuvent fournir une protéine de membrane vers les lysosomes d’un cerveau malade.

Using Animal Models to understand and Cure Sanfilippo Disease
(En utilisant des modèles animaux pour comprendre et guérir la maladie de Sanfilippo)

Chercheur principal: Alexey Pshezhetsky, Université de Montréal

La maladie de Sanfilippo appartient à un groupe de maladies infantiles, dévastant, qui affectent le lysosome, un compartiment cellulaire responsable pour la dégradation et le recyclage des grosses molécules biologiques. Le syndrome de Sanfilippo provoque des rapides dommages au cerveau chez les nourrissons et les enfants, accompagnés de plusieurs problèmes au niveau des yeux, de la peau et les os. La plupart des patients deviennent déments et meurent avant l’âge adulte.

Auparavant, les défauts dans les gènes qui causent la maladie de Sanfilippo ont été identifiés dans les patients. À ce stade, il ya une intention de produire et d’étudier colonies de souris, qui ont les mêmes défauts dans les gènes. Cela permettra de comprendre exactement comment la maladie affecte les patients humains. Ces mêmes modèles animaux (souris) peuvent être utilisés pour tester différents médicaments potentiellement capable de guérir ou guérir partiellement la maladie, dans certains patients. Ces médicaments (appelés «chaperons») se lient à la protéine défectueuse responsable pour la maladie de Sanfilippo et change sa forme dans les cellules. En conséquence, la protéine mutante est normale, ce qui finalement peut guérir ou améliorer la maladie chez les patients.

 

Defects in Communication between Brain Cells that Cause Dementia in Sanfilippo Disease
(Les défauts de communication entre les cellules du cerveau qui provoquent la démence dans la Maladie Sanfilippo)

Chercheur principal: Alexey Pshezhetsky, Université de Montréal

L’objectif principal de ce projet est de comprendre la raison de troubles cognitifs et de démence chez les enfants atteints de la maladie de Sanfilippo de type C et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans des recherches précédentes, il était développé un modèle animal (souris) avec la maladie pour étudier les changements pathologiques. Par suite, il est proposé que le mécanisme sous-jacent de l’hyperactivité, troubles de la mémoire et d’autres changements de comportement des patients est associée à des défauts dans la communication entre les cellules du cerveau, appelées neurones. Pour tester cette hypothèse, ce projet étudie ces cellules dans le cerveau de souris avec la maladie de Sanfilippo.

Pour atteindre cet objectif, il est analysé  d’abord la structure du cerveau par un type spécial de microscope. Ensuite, généré une souche de souris Sanfilippo, qui contient la protéine fluorescente verte, produite par les cellules du cerveau, ce qui permet l’étude de ces cellules pour voir si elles sont en mesure de communiquer. Récemment, dans le laboratoire de Pshezhetsky, les résultats appuient fortement l’hypothèse laquelle les cellules du cerveau chez les patients atteints de Sanfilippo ne peuvent pas produire de petites vésicules qui émettent un signal d’une cellule à une autre. Si donc, s’attendre à ce que les médicaments utilisés pour normaliser la production de ces vésicules peuvent être une approche appropriée pour le traitement des patients atteints de Sanfilippo.

Assessment of the Efficacy of Long-Term Intracerebral AAV-hHGSNAT Delivery in MPSIIIC Mice

(Evaluation de l’efficacité à long terme de l’administration directe dans le cerveau d’un vecteur AAV-hHGSNAT dans des souris MPSIIIC)

Chercheur principal: Brian Bigger, Université de Manchester

MPSIIIC est l’une des quatre connue comme la maladie de Sanfilippo. Chacune est causée par des carences en enzymes qui décomposent les longues chaînes de sucres. Les enfants atteints de la maladie, souffrent de troubles du comportement et neuro-dégénérescence  progressif et il n’existe actuellement aucun traitement. MPSIIIC est causé par des défauts dans le gène HGSNAT qui code pour une enzyme lysosomale, responsable de la dégradation de la longue chaîne de sucre héparane sulfate. Ce défaut se traduit par le stockage dans la cellule de sulfate d’héparane et éventuellement inflammation et la dégénérescence. En Sanfilippo C, l’enzyme manquante n’est pas sécrétée, car il est une enzyme située dans la membrane des lysosomes. Cela signifie que les stratégies de remplacement d’enzymes qui sont efficaces dans d’autres maladies lysosomales ne fonctionnent pas avec MPSIIIC.

Cette stratégie de thérapie génique, est d’administrer l’enzyme HGSNAT directement dans les cellules touchées dans le cerveau. Sera utilisé un vecteur ‘’Adeno Associated Virus (AAV) ” par injection directe dans le cerveau du souris MPSIIIC. Une approche similaire a été utilisé dans un essai clinique de phase I / II, actuellement en cours, pour la maladie de Sanfilippo type A, à Paris. Le laboratoire a été développé un vecteur optimisé pour cette approche pour maximiser la livraison et l’expression des gènes dans les cellules touchées. L’objectif est de démontrer l’efficacité préclinique dans ce modèle animal, pour la préparation d’un essai clinique de Phase I / II pour Sanfilippo C.